At der i første omgang var plads til de hvide, uden at det gav stridigheder med indianerne, skyldes, at området tid forinden var blevet hærget af en koppeepidemi i 1616-1620, der brød ud igen i 1633-35 og 1660. Dermed var mange indianerlandsbyer blevet lagt øde, og det passede de nyankomne hvide fint.

Der var dog stadig mange indianere i området, og den mest indflydelsesrige stamme var wampanoagerne under høvdingen Ousamequin (Gule fjer), der blev tiltalt som Massasoit, der var hans titel. Ligesom høvding Powhatan i Virginia indså han hurtigt, at det mest fornuftige var at holde fred med de hvide, og han blev de hvides ven og allierede.

Den 22. marts 1621 samlede Massasoit sin bror, Quadequina og to andre høvdinge, Squanto og Samoset, i Plymouth til forhandlinger. Resultatet blev en traktat, der for første gang i USA's historie overdrog land til de hvide. Men det stigende antal hvide førte uundgåeligt til krig, hvoraf den første blev Pequot-krigen.

Grunden til krigen var først og fremmest, at pequot-stammen, der boede i den østlige del af de senere Connectiicut, følte sig presset af de hvide. Englænderne bredte sig vestpå fra kolonierne i Plymouth (separat koloni indtil indlemmelse i Massachusett i 1692) og Rhode Island og anlagde i 1636 den første by i Connecticut: Hartford. Samtidig bredte hollænderne sig østpå fra deres kolonier i Ny Amsterdam (New York) og ved Hudson-floden.

Krigen var tæt på at bryde ud i 1633, da en engelsk handelsmand, John Stone, blev dræbt af indianere, sansynligvis niantic-indianere. Det lykkedes dog at opretholde freden i næsten tre år. En handelsmand fra Boston ved navn John Gallup, der var ud at sejle, spottede en anden båd, der tilhørte hans nabo, en anden handelsmand ved navn John Oldham i nærheden af Block Island ud for kysten ved Rhode Island. I båden opholdt sig en flok pequoter, selvom det måske var narragansetter, der havde dræbt ham. Gallup skød mod båden, påsejlede den og tog nogle indianere til fange.

Guvernøren i Massachusett Vane sendte kapt. John Endecott og 90 soldater ud for at straffe indianere, og alle mandlige indianere på Block Island (narragansetter) blev dræbt og landsbyerne brændt ned. Ikke en eneste soldat blev døde. Styrken sejlede ind til fastlandet igen, og i nærheden af Pequot-floden blev en Pequot-indianer dræbt og flere landsbyer brændt ned. Derefter drog soldaterne hjem til Boston. Som forudsagt af kolonisterne i Fort Saybrook, ville den hævnaktion kun forværre situationen og ganske rigtigt begyndte indianerne at forberede sig til krig.

Pequot-høvdingen Sassacus forsøgte at overtale naboerne fra Narragansett-stammen tilat danne en alliance, men dette blev til de hvides held forhindret af grundlæggeren af Rhode Island, Roger Williams. Trods manglende støtte fra deres naboer begyndte Pequoterne at angribe isolerede hvide bosættelser og belejrede Fort Saybrook i vinteren 1636-37. I foråret angreb de en anden bosættelse i Connecticut, Weatherfield, længere oppe ad Connecticut-floden, hvor ni nybyggere blev dræbt.

Det fik for alvor nybyggerne i New England op af stolene, og kapt. John Mason samlede en styrke på 80 hvide og 100 allierede Moheganere under hødving Uncas. Mason havde været i krig i Europa og havde ført en gruppe nybyggere fra Dorchester, Mass. til at grundlægge byen Windsor i Connecticut. Mason vidste, at Moheganerne ikke var trofaste allierede. Uncas var en opportunist, der ikke var bleg for at skifte side midt under et slag. Uncas havde boet hos Pequoterne og var svigersøn til Sassacus.

Hele styrken drog østpå fra Hartford langs Connecticut-floden, og undervejs stødte Moheganerne på en gruppe Pequoter, der opstod kamp og syv Pequotern blev dræbt. I Fort Saybrook slog de sig sammen med en styrke fra Massachusett under kapt. John Underhill. For at søge yderligere forstærkninger drog styrken afsted i små både østpå til Narraganset-bugten, og det lykkedes ved af uovertrufne overtalelsesevner at overtale en gruppe Narragansetter under Miantinom og en gruppe Nianticker under Ningret til at kæmpe mod Pequoterne. De efterlod bådene ved Narraganset-bugten og tog vestpå over land.

Den 25. maj 1637 angreb Mason Pequoternes vigtigste og stærkeste landsby, der lå på en bakke lige nord for det nuværende Groton i Connecticut. Byen var omringet af en næsten fire meter høj palisade, og det lykkedes Mason at snige sig tæt på landsbyen, uden at Pequoterne opdagede det. Trods overraskelsesangrebet slog Pequoterne det først angreb tilbage. Mason var ikke i stand til at vende slaget til egen fordel, og vendepunktet kom først, da han begyndte at sætte ild til wigwammerne inden for palisaderne.

Snart stod hele landsbyen i flammer, og de flygtende Pequoter blev slået ned for fode, enten af de hvide eller af de narragansetter eller moheganere, der ventede i skovene omkring landsbyen. De, der blev i landsbyen, mest kvinder og børn, døde i flammerne. Et sted mellem 600 og 1000 Pequoter døde den dag, men stammen var ikke helt knækket endnu. På vej syd og vestpå blev Masons styrke nemlig overrasket af 300 Pequot-krigere, men de undslap og kom sikkert hjem.

I løbet af sommeren 1637 blev de resterende Pequoter jagtet. De, der ikke blev dræbt, blev solgt som slaver og sendt til Bermuda. I juli fangede en gruppe soldater en stor gruppe Pequoter i en sump i nærheden af New Haven. Det lykkedes Sassacus og en lille gruppe med gam at flygte til Mohawk-stammen. Men Mohawkerne kappede hovederne af Pequoterne og sendte dem til Boston som bebis på deres loyalitet over for de hvide. Brugen af navnet Pequot blev forbudt, og sted af Pequot-oprindelse blev afskaffet. Stammen eksisterede officielt ikke længere.

Den sidste rest af stammen fik tildelt et 1500 hektar stort reservat i 1776, som dog efterhånden svandt ind til 200 hektar. I 1850 var der kuh 40 tilbage, og i 1973 døde den sidste fuldblods-Pequot. Siden er de sørgelige rester af stammen (halvblods, kvartblods osv.) dog vendt stærkt tilbage og har anlagt den vestlige halvkugles største kasino i Ledyard i Connecticut, men det er en helt anden historie.